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Città di Castello si trova nell'Alta Valle del Tevere umbra. E' attraversata dalla superstrada E45 (ingresso Orte dell'Autostrada del Sole da sud; ingresso Cesena dalla A24 da nord).
La Ferrovia Centrale Umbra (FCU) è collegata alla rete Ferrovie dello Stato da sud (Foligno o Perugia). Da nord la stazione di riferimento è Arezzo.
L'aeroporto di Sant'Egidio (presso Perugia) ha pochi voli selezionati